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        NEWS INFORMATION
        重慶食堂承包商:吃太咸真的會傻!高鹽飲食會導致認知障礙
        來源: | 作者:pmo7f2832 | 發布時間: 69天前 | 177 次瀏覽 | 分享到:
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          中國人均食鹽攝入量是多少?10.6g!

          又看到《自然》最新發表的這篇文章,不由得開始為自己擔心。

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          紐約威爾-康奈爾醫學院科學團隊的研究結果表明:高食鹽攝入竟然會導致認知障礙。

          Part 1 研究目的

          從題目即可看出文章的3個關鍵詞:高鹽、認知障礙、tau磷酸化。

          熟悉相關專業的朋友們立馬就可以聯想到以下兩點:高鹽-高血壓;tau磷酸化-阿爾茨海默病[1]。

          由此,腦袋中關于這篇文章的大概印象就變成了:高鹽-血流動力學-tau磷酸化-認知障礙(AD)。

          下面我們就來讀一讀這篇文章,看看是否和我們的猜測一致。

          Part 2 方法及結果

          作者將小鼠分為兩組,一組給予高鹽飲食(HSD),一組正常飲食作為對照(ND)。

          首先,作者檢測了兩組小鼠皮質區(CTX)及海馬區(HIPP)內tau蛋白磷酸化的水平,發現HSD組小鼠總tau蛋白水平未見明顯變化,但磷酸化水平明顯增高,且不管是tau的磷酸化水平,還是小鼠的記憶功能,均隨著HSD時間的延長逐漸與對照組拉開差距:

          在阿爾茨海默病中,引起神經元死亡的關鍵原因是tau蛋白不溶解,異常沉積在細胞內,從而導致神經纖維纏結,細胞變性死亡[1-3]。

          因此,作者依據溶解度的不同,利用RAB、RIPA、FA依次檢測易溶、少溶及難溶的tau蛋白水平,結果表明,HSD確實導致了tau蛋白溶解度的下降:

          以上簡單論證了HSD與tau過度磷酸化導致認知障礙之間的關系,那么HSD引起tau磷酸化的機制是什么呢?

          已有文獻表明,高鹽飲食可以誘導Th17淋巴細胞介導的腸源性適應性免疫反應,進而促使循環中IL17增多,抑制了內皮細胞一氧化氮合酶(eNOs)的活性,從而引起NO合成減少[4]。

          NO產生于L-精氨酸(L-Arg)的代謝過程中,在給予L-Arg之后,HSD引起的tau過度磷酸化及小鼠記憶功能減退的現象得到逆轉,表明HSD削弱認知的能力對NO有很強的依賴性:
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          NO是調節微循環血流量的重要成分,可舒張毛細血管,增加腦血流。

          HSD誘導的NO含量降低導致血管舒張障礙,腦血流灌注量(CBF)減少約25%[4]。

          神經元的活性維持需要較多的能量,由血液輸送的氧氣及葡萄糖因CBF的降低而減少,勢必會對腦細胞的能量代謝產生影響。

          但經過機體的代償,此種能量短缺尚未引起明顯的神經元活性改變,也不足以削弱認知功能[5, 6]。

          因而,作者在“HSD-NO-tau磷酸化-認知削弱”這條關系鏈中并未將重點聚焦于血流動力學,反而從現象出發,針對性研究影響tau磷酸化的因素是否是由HSD及NO介導。

          細胞周期蛋白依賴性激酶5(CDK5)是tau磷酸化的主要激酶之一,需要與P35結合才能充分發揮活性。

          而神經鈣蛋白酶(calpain)可將P35切割成p25,P25與CDK5結合后造成CDK5異常激活,從而導致tau的過度磷酸化。

          因此,作者檢測了HSD組小鼠中calpain、P25、P35及CDK5的表達水平與酶的活性,發現除calpain的表達量未見明顯差異外,calpain與CDK5均明顯激活,且P25/P35增多,CDK5的表達量也升高。

          當給予L-Arg后,以上由HSD誘導的差異均得到逆轉,由此說明“HSD-NO-calpain-CDK5-tau磷酸化”這條關系鏈初步成立:

          calpain很神奇,它是一種鈣依賴性的酶,一旦被鈣離子激活后,基本只有兩條途徑可以抑制它的活性:一是內源性的鈣抑素,二是NO誘使其亞硝基化。

          因HSD組calpain的表達量沒有明顯變化,但酶激活水平升高了,故而作者就想,是不是HSD引起的NO減少導致了calpain無法亞硝基化,進而使酶處于持續激活狀態,不斷地將P35轉變為P25呢?

          因此,作者又檢測了一下該酶的亞硝基化水平,發現HSD小鼠體內亞硝基化的calpain確實是降低的,以上假設成立:
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          最后,作者做了一個rescue實驗,分別在tau-/-小鼠及注射tau抗體的小鼠中檢測了ND組與HSD組學習記憶功能和CBF水平,發現沒有了tau,HSD依然會導致CBF降低,但并不影響小鼠的學習記憶功能,說明HSD確實是主要通過tau來影響認知,且稍微降低的CBF完全可以被機體代償,這與前人的實驗結果相一致。

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